血管瘤与脉管畸形的药物治疗
2018-05-17 16:54:02 浏览次数：0 网友评论 0 条
北京张博士医考中心张银合博士携全体优秀老师助大家考试顺利通过！
1982年Mulliken和Glowackt根据脉管病变（vascular？anomalies）的临床表现、血管内皮细胞的组织病理学特点及生物学特性，将其分为血管瘤（hemangioma）和脉管畸形（vascular？malformations），该分类系统有利于这类疾病的临床诊断、治疗，以及预后的评估，1996年被国际脉管病变研究协会（ISSVA）所采纳。本文根据上述分类系统介绍血管瘤（hemangioma）和脉管畸形（vascular malformations）的药物治疗。目前，临床上常用的药物有硬化剂、激素、干扰素等，应根据病变的生物学特点而制定治疗方案。
1.血管瘤
婴幼儿血管瘤在部分病例中可能自行消退，因此生长相对稳定的病变暂时观察而不作治疗，尤其是不考虑手术治疗。放射治疗可能导致继发性发育畸形，不推荐应用。药物治疗主要是采用激素和干扰素治疗。
1.1激素激素是治疗血管瘤的最常用药物。最先报告用激素治疗血管瘤的论文出现在60年代中后期。此后，强的松和强的松龙被视为治疗危及生命或视力之血管瘤的一线药物。作用机制仍不清楚。早期的实验提示，激素可使小动脉和前毛细血管收缩，近来的研究表明这种作用是间接的。强的松和强的松龙对血管平滑肌可能具有某些血管收缩剂的作用。有学者报告血管瘤中存在雌二醇受体，体外实验证明激素可封闭这些受体。
血管瘤对激素治疗的有效率自30％至90％不等。有效率的明显差别与3种因素有关，即治疗剂量、治疗周期长短和开始治疗的年龄。激素仅对增生期的血管瘤有效，而停止增生的病变则无反应。在激素治疗血管瘤的报告中包括有脉管畸形，则无疑影响到疗效的正确评估。迅速增长的血管瘤经过皮质激素治疗后，肿瘤组织可停止生长，体积明显缩小，恢复原状甚至完全消失。因此，激素治疗宜在1岁内进行，最好在6-8个月。曾有人报告6个月前开始治疗，成功率达93％。
激素治疗的副反应包括柯兴征（满月脸、水牛背和向心性肥胖）、生长阻抑、胃肠道刺激症状及溃疡、水电解质不平衡、血压增高、血糖及尿糖增高、行为障碍以及免疫抑制等。终止治疗后，所有这些副反应均是可逆的。
为了减少全身用药的副反应，有的学者提出病变内注射激素治疗血管瘤。可采用短效的倍他米松联合长效的去炎松。病变内注射激素的疗效类似全身用药。眶周血管瘤内注射激素后可能发生视网膜动脉阻塞、眼险坏死和萎缩瘢痕等并发症，应慎用。
1.2干扰素？干扰素（Interferon）是由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞分泌的一类能调节细胞间的相互作用，调节细胞的生长和分化的小分子多肽。其主要生物学效应有抗病毒、抗细胞增殖、抑制血管生成以及调节机体的免疫应答。最近临床上开始应用a-干扰素治疗一些体积巨大、影响患者面型美观和正常生理功能、危及患者生命的血管瘤，并取得满意的疗效。绝大多数血管瘤治疗后病变消退加速。与激素治疗不同的是干扰素对各期血管瘤均有效。
干扰素治疗血管瘤的机理尚不明确，可能包括下述几个方面：（1）诱导血管内皮细胞凋亡；（2）抑制血管内皮细胞生长因子的释放；（3）抑制碱性成纤维细胞生长因子的转录和在血管瘤中的合成；（4）抑制血管内皮细胞增生和迁徒。
α-干扰素治疗血管瘤的副作用包括：（1）流感样症候群，低热、嗜睡、味觉改变、厌食、便秘、肌痛、头痛、腹泻、体重减轻；（2）轻或中度的中性粒细胞减少；（3）约有7％的病例在用药后的高热期出现癫痫发作，甚至引起痉挛性双瘫。（4）偶尔出现视网膜棉絮状渗出点。因为干扰素治疗的时间较长（6-8个月），应定期（每月）对血象、肝转氨酶水平等进行监测，并对患者进行神经病学检查和评价。多数学者研究认为副作用是短暂的、可逆的，停止用药后症状可自行消退。副作用的发生具有较大的个体差异性，通常有一定的剂量依赖关系。由于前述副反应，干扰素仅用于治疗危及患者视力或生命的血管瘤，并且是激素治疗无效的病例，即作为二线药物。
2.脉管畸形口腔领面部脉管畸形的药物治疗主要是硬化剂注射治疗。可作为单一的治疗方法，亦可与手术、激光等联合治疗。对于广泛性病变，硬化剂注射的次数多，治疗后复发的机会较大，其结果是控制病变。
2.1常用硬化剂的特点？5％鱼肝油酸钠是临床上常用于治疗脉管畸形的硬化剂。其主要作用机制是促进血液中蛋白蛋的凝固，促进血小板粘附于血管内皮细胞形成血栓，并因血栓机化而导致血管闭塞，以达到治疗目的。鱼肝油酸钠治疗后部分病例中出现复发，其原因可能有：鱼肝油酸钠注射剂量不足，有残余瘤体存在；鱼肝油酸钠注射治疗后形成的血栓被吸收或溶解，导致管腔再通而复发。？
无水乙醇作为一种有效的永久性栓塞剂已广泛应用于临床，对脉管畸形的治疗具有较佳的疗效。治疗静脉畸形的优良率达84％。无水乙醇治疗脉管畸形的机制：（1）直接作用于血管内皮细胞，致血管内皮细胞损伤；（2）引起血液有形成分破坏、蛋白质变性；（3）管腔内血栓形成。有的学者认为该硬化性破坏性最强，因此，复发率最低。
平阳霉素是由平阳链球菌中提取的抗肿瘤药物，与国外的博来霉素A5具有相似的化学结构。病变内注射平阳霉素后的主要组织学变化是血管内皮细胞损伤，管壁不同程度增厚及管腔闭塞，管腔内血栓形成和管腔外的炎症反应不及鱼肝油酸钠注射后明显。因此，作为硬化剂治疗脉管畸形的局部肿胀、疼痛等副反应较轻。
除了鱼肝油酸钠、无水乙醇和平阳霉素外，作为硬化剂应用于治疗脉管畸形的药物还有十四烷基硫酸钠、乙醇胺、醇溶蛋白、泛影酸、喹啉、罂粟油、高渗葡萄糖、四环素或强力霉素、OK-432（溶链菌）、Ethi-bloc和尿素等。
2.2脉管畸形类型与硬化剂选择？硬化剂注射治疗口腔颌面部脉管畸形是一种比较安全可靠的治疗方法，已成功地用于治疗静脉畸形和淋巴管畸形。疗效与硬化剂类型、剂量、病变类型、范围等有关。毛细血管畸形或微静脉畸形和动静脉畸形，因药物难以注入病变内或注入的硬化剂不能保持在病变内，单纯应用药物治疗疗效较差。
累及口腔或面部的静脉畸形临床特点典型，诊断比较容易。采用鱼肝油酸钠、无水乙醇、博莱霉素或平阳霉素、十四烷基硫酸钠等均有较好的疗效。头颈部静脉畸形行硬化剂治疗必须注意的一点就是该区的静脉缺乏瓣膜，许多面中l／3的静脉可通过眼上、眼下静脉与海绵窦交通。因此，注射硬化剂后可能发生海绵窦意外栓塞。另一方面。面下I／3的静脉常直接回流至颈部，所以该区病变的硬化剂治疗相对较安全。
淋巴管畸形采用OK-432（溶链茵）治疗效果好。OK-432是从溶血性链球菌A组III型低毒变异株Su株开发而来的生物反应调节剂。作为硬化剂行病变内注射后立即激发炎症反应，诱导效应细胞产生大量IL-6？和TNF等，导致内皮细胞损伤。OK-432治疗后43％～55％的病变可完全治愈。有的病变仅需一次治疗，大多数需2次以上的治疗。大囊型病变的疗效优于弥漫性微囊型病变。博莱霉素、四环素或强力霉素对淋巴管畸形亦有较好的疗效。
2.3提高硬化剂疗效的方法？为了发挥药物的不同作用或利用协同作用，减轻副反应。提高疗效，临床上常应用平阳霉素与5％鱼肝油酸钠联合应用（交替使用）。我们对单一用药与联合用药治疗口腔及面部静脉畸形的疗效进行比较，发现平阳霉素与鱼肝油酸钠联合应用的病例中治愈或接近正常者（81.61％）多于单纯应用平阳霉素（70.58％）或鱼肝油酸钠（61.36％）组。为了增加药物的局部停留时间，可采用碘化油乳剂与平阳霉素联合应用；此外，地塞米松与鱼肝油酸钠等联合应用可减轻局部肿胀等不良反应。
硬化剂注射与其他方法联合应用可提高治疗效果。病变范围广泛或较高流速的脉管畸形在瘤腔内注射药物之前进行栓塞治疗或选择性结扎与病变相关的血管，或病变周围缝扎阻断血流，可以增加药物的局部浓度，延长药物的作用时间，提高疗效。另一方面，硬化剂注射常作为手术前的辅助治疗，缩小病变、减少术中出血，或作为手术、激光治疗后的辅助措施，进一步处理残留病变。
2.4硬化剂治疗的并发症？硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤黏膜坏死以及感觉神经或运动神经功能障碍。有学者认为成年人无水乙醇的用量超过1.2m1即可能导致脑中毒反应，儿童不宜应用该药治疗。皮肤或粘膜坏死的发生率约10％，可能是由于用药量大或药液渗入皮下、粘膜下组织。这种并发症较多见于无水乙醇、鱼肝油酸钠注射后，而应用博莱霉素或平阳霉素后很少见。因而，对累及皮肤或粘膜浅层的病变宜选择平阳霉素。此外，无水乙醇、鱼肝油酸钠等注射后局部软组织肿胀较重，在治疗舌根、口底、软腭或咽部病变时应考虑到术后肿胀可能引起呼吸道阻塞，这些患者接受治疗后一般应留院观察。
由于硬化剂（尤其是无水乙醇）注射时可引起疼痛，建议在全身麻醉或镇静的条件下注射，以减轻患者的痛苦。在硬化剂中加入阻射剂则可通过荧光屏监视穿刺部位、硬化剂是否注入病变内以及在病变中的分布状况，有利于减少并发症。
博莱霉素、OK-432注射后常出现发热，对症处理后可缓解。博莱霉素或平阳霉素的主要副作用是与肺毛细血管内皮细胞损伤有关的间质性肺炎和肺纤维化。这种并发症与用药总量有密切关系，尚未见脉管畸形应用博莱霉素或平阳霉素治疗后发生肺纤维化的报道。然而，有学者提出应用博莱霉素这类抗肿瘤药物治疗脉管畸形应持谨慎态度。
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1982年Mulliken和Glowackt根据脉管病变（vascular？anomalies）的临床表现、血管内皮细胞的组织病理学特点及生物学特性，将其分为血管瘤（hemangioma）和脉管畸形（vascular？malformations），该分类系统有利于这类疾病的临床诊断、治疗，以及预后的评估，1996年被国际脉管病变研究协会（ISSVA）所采纳。本文根据上述分类系统介绍血管瘤（hemangioma）和脉管畸形（vascular malformations）的药物治疗。目前，临床上常用的药物有硬化剂、激素、干扰素等，应根据病变的生物学特点而制定治疗方案。
1.血管瘤
婴幼儿血管瘤在部分病例中可能自行消退，因此生长相对稳定的病变暂时观察而不作治疗，尤其是不考虑手术治疗。放射治疗可能导致继发性发育畸形，不推荐应用。药物治疗主要是采用激素和干扰素治疗。
1.1激素激素是治疗血管瘤的最常用药物。最先报告用激素治疗血管瘤的论文出现在60年代中后期。此后，强的松和强的松龙被视为治疗危及生命或视力之血管瘤的一线药物。作用机制仍不清楚。早期的实验提示，激素可使小动脉和前毛细血管收缩，近来的研究表明这种作用是间接的。强的松和强的松龙对血管平滑肌可能具有某些血管收缩剂的作用。有学者报告血管瘤中存在雌二醇受体，体外实验证明激素可封闭这些受体。
血管瘤对激素治疗的有效率自30％至90％不等。有效率的明显差别与3种因素有关，即治疗剂量、治疗周期长短和开始治疗的年龄。激素仅对增生期的血管瘤有效，而停止增生的病变则无反应。在激素治疗血管瘤的报告中包括有脉管畸形，则无疑影响到疗效的正确评估。迅速增长的血管瘤经过皮质激素治疗后，肿瘤组织可停止生长，体积明显缩小，恢复原状甚至完全消失。因此，激素治疗宜在1岁内进行，最好在6-8个月。曾有人报告6个月前开始治疗，成功率达93％。
激素治疗的副反应包括柯兴征（满月脸、水牛背和向心性肥胖）、生长阻抑、胃肠道刺激症状及溃疡、水电解质不平衡、血压增高、血糖及尿糖增高、行为障碍以及免疫抑制等。终止治疗后，所有这些副反应均是可逆的。
为了减少全身用药的副反应，有的学者提出病变内注射激素治疗血管瘤。可采用短效的倍他米松联合长效的去炎松。病变内注射激素的疗效类似全身用药。眶周血管瘤内注射激素后可能发生视网膜动脉阻塞、眼险坏死和萎缩瘢痕等并发症，应慎用。
1.2干扰素？干扰素（Interferon）是由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞分泌的一类能调节细胞间的相互作用，调节细胞的生长和分化的小分子多肽。其主要生物学效应有抗病毒、抗细胞增殖、抑制血管生成以及调节机体的免疫应答。最近临床上开始应用a-干扰素治疗一些体积巨大、影响患者面型美观和正常生理功能、危及患者生命的血管瘤，并取得满意的疗效。绝大多数血管瘤治疗后病变消退加速。与激素治疗不同的是干扰素对各期血管瘤均有效。
干扰素治疗血管瘤的机理尚不明确，可能包括下述几个方面：（1）诱导血管内皮细胞凋亡；（2）抑制血管内皮细胞生长因子的释放；（3）抑制碱性成纤维细胞生长因子的转录和在血管瘤中的合成；（4）抑制血管内皮细胞增生和迁徒。
α-干扰素治疗血管瘤的副作用包括：（1）流感样症候群，低热、嗜睡、味觉改变、厌食、便秘、肌痛、头痛、腹泻、体重减轻；（2）轻或中度的中性粒细胞减少；（3）约有7％的病例在用药后的高热期出现癫痫发作，甚至引起痉挛性双瘫。（4）偶尔出现视网膜棉絮状渗出点。因为干扰素治疗的时间较长（6-8个月），应定期（每月）对血象、肝转氨酶水平等进行监测，并对患者进行神经病学检查和评价。多数学者研究认为副作用是短暂的、可逆的，停止用药后症状可自行消退。副作用的发生具有较大的个体差异性，通常有一定的剂量依赖关系。由于前述副反应，干扰素仅用于治疗危及患者视力或生命的血管瘤，并且是激素治疗无效的病例，即作为二线药物。
2.脉管畸形口腔领面部脉管畸形的药物治疗主要是硬化剂注射治疗。可作为单一的治疗方法，亦可与手术、激光等联合治疗。对于广泛性病变，硬化剂注射的次数多，治疗后复发的机会较大，其结果是控制病变。
2.1常用硬化剂的特点？5％鱼肝油酸钠是临床上常用于治疗脉管畸形的硬化剂。其主要作用机制是促进血液中蛋白蛋的凝固，促进血小板粘附于血管内皮细胞形成血栓，并因血栓机化而导致血管闭塞，以达到治疗目的。鱼肝油酸钠治疗后部分病例中出现复发，其原因可能有：鱼肝油酸钠注射剂量不足，有残余瘤体存在；鱼肝油酸钠注射治疗后形成的血栓被吸收或溶解，导致管腔再通而复发。？
无水乙醇作为一种有效的永久性栓塞剂已广泛应用于临床，对脉管畸形的治疗具有较佳的疗效。治疗静脉畸形的优良率达84％。无水乙醇治疗脉管畸形的机制：（1）直接作用于血管内皮细胞，致血管内皮细胞损伤；（2）引起血液有形成分破坏、蛋白质变性；（3）管腔内血栓形成。有的学者认为该硬化性破坏性最强，因此，复发率最低。
平阳霉素是由平阳链球菌中提取的抗肿瘤药物，与国外的博来霉素A5具有相似的化学结构。病变内注射平阳霉素后的主要组织学变化是血管内皮细胞损伤，管壁不同程度增厚及管腔闭塞，管腔内血栓形成和管腔外的炎症反应不及鱼肝油酸钠注射后明显。因此，作为硬化剂治疗脉管畸形的局部肿胀、疼痛等副反应较轻。
除了鱼肝油酸钠、无水乙醇和平阳霉素外，作为硬化剂应用于治疗脉管畸形的药物还有十四烷基硫酸钠、乙醇胺、醇溶蛋白、泛影酸、喹啉、罂粟油、高渗葡萄糖、四环素或强力霉素、OK-432（溶链菌）、Ethi-bloc和尿素等。
2.2脉管畸形类型与硬化剂选择？硬化剂注射治疗口腔颌面部脉管畸形是一种比较安全可靠的治疗方法，已成功地用于治疗静脉畸形和淋巴管畸形。疗效与硬化剂类型、剂量、病变类型、范围等有关。毛细血管畸形或微静脉畸形和动静脉畸形，因药物难以注入病变内或注入的硬化剂不能保持在病变内，单纯应用药物治疗疗效较差。
累及口腔或面部的静脉畸形临床特点典型，诊断比较容易。采用鱼肝油酸钠、无水乙醇、博莱霉素或平阳霉素、十四烷基硫酸钠等均有较好的疗效。头颈部静脉畸形行硬化剂治疗必须注意的一点就是该区的静脉缺乏瓣膜，许多面中l／3的静脉可通过眼上、眼下静脉与海绵窦交通。因此，注射硬化剂后可能发生海绵窦意外栓塞。另一方面。面下I／3的静脉常直接回流至颈部，所以该区病变的硬化剂治疗相对较安全。
淋巴管畸形采用OK-432（溶链茵）治疗效果好。OK-432是从溶血性链球菌A组III型低毒变异株Su株开发而来的生物反应调节剂。作为硬化剂行病变内注射后立即激发炎症反应，诱导效应细胞产生大量IL-6？和TNF等，导致内皮细胞损伤。OK-432治疗后43％～55％的病变可完全治愈。有的病变仅需一次治疗，大多数需2次以上的治疗。大囊型病变的疗效优于弥漫性微囊型病变。博莱霉素、四环素或强力霉素对淋巴管畸形亦有较好的疗效。
2.3提高硬化剂疗效的方法？为了发挥药物的不同作用或利用协同作用，减轻副反应。提高疗效，临床上常应用平阳霉素与5％鱼肝油酸钠联合应用（交替使用）。我们对单一用药与联合用药治疗口腔及面部静脉畸形的疗效进行比较，发现平阳霉素与鱼肝油酸钠联合应用的病例中治愈或接近正常者（81.61％）多于单纯应用平阳霉素（70.58％）或鱼肝油酸钠（61.36％）组。为了增加药物的局部停留时间，可采用碘化油乳剂与平阳霉素联合应用；此外，地塞米松与鱼肝油酸钠等联合应用可减轻局部肿胀等不良反应。
硬化剂注射与其他方法联合应用可提高治疗效果。病变范围广泛或较高流速的脉管畸形在瘤腔内注射药物之前进行栓塞治疗或选择性结扎与病变相关的血管，或病变周围缝扎阻断血流，可以增加药物的局部浓度，延长药物的作用时间，提高疗效。另一方面，硬化剂注射常作为手术前的辅助治疗，缩小病变、减少术中出血，或作为手术、激光治疗后的辅助措施，进一步处理残留病变。
2.4硬化剂治疗的并发症？硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤黏膜坏死以及感觉神经或运动神经功能障碍。有学者认为成年人无水乙醇的用量超过1.2m1即可能导致脑中毒反应，儿童不宜应用该药治疗。皮肤或粘膜坏死的发生率约10％，可能是由于用药量大或药液渗入皮下、粘膜下组织。这种并发症较多见于无水乙醇、鱼肝油酸钠注射后，而应用博莱霉素或平阳霉素后很少见。因而，对累及皮肤或粘膜浅层的病变宜选择平阳霉素。此外，无水乙醇、鱼肝油酸钠等注射后局部软组织肿胀较重，在治疗舌根、口底、软腭或咽部病变时应考虑到术后肿胀可能引起呼吸道阻塞，这些患者接受治疗后一般应留院观察。
由于硬化剂（尤其是无水乙醇）注射时可引起疼痛，建议在全身麻醉或镇静的条件下注射，以减轻患者的痛苦。在硬化剂中加入阻射剂则可通过荧光屏监视穿刺部位、硬化剂是否注入病变内以及在病变中的分布状况，有利于减少并发症。
博莱霉素、OK-432注射后常出现发热，对症处理后可缓解。博莱霉素或平阳霉素的主要副作用是与肺毛细血管内皮细胞损伤有关的间质性肺炎和肺纤维化。这种并发症与用药总量有密切关系，尚未见脉管畸形应用博莱霉素或平阳霉素治疗后发生肺纤维化的报道。然而，有学者提出应用博莱霉素这类抗肿瘤药物治疗脉管畸形应持谨慎态度。
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